La lunga via della demenza
Un caso clinico di Mild Cognitive Impairment: dalla storia del paziente alla diagnosi differenziale, fino al FCSRT e al continuum della malattia di Alzheimer.
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01
Il caso clinico: storia, valutazione e prima ipotesi
Il sig. Bruno, 73 anni, con un anno di disturbi mnesici: storia clinica, punteggi ai test e la valutazione neuropsicologica.
Finalità didattiche
Il caso clinico riguarda un deficit cognitivo molto comune che l'esperto in neuropsicologia deve non solo riconoscere, ma anche saper discutere nella diagnosi differenziale e nella possibile progressione verso una demenza.
Il percorso, a partire dal caso, permette di valutare quando questo disturbo cognitivo può rimanere stabile o addirittura regredire e quando invece è prodromico di una demenza.
Storia clinica del paziente
Il sig. Bruno, 73 anni, licenza di scuola media inferiore, lavora come meccanico di auto e vive con la moglie e i figli. Da circa un anno, sia lui che i familiari hanno notato progressive difficoltà di memoria, soprattutto per gli eventi del passato e con maggiore difficoltà per quelli più recenti. La figlia riferisce che i ricordi degli ultimi quarant'anni vanno gradualmente svanendo. È riferita una completa autonomia nella cura della persona e nella gestione delle attività strumentali quotidiane (ADL 6/6; IADL 8/8).
I punteggi ai test cognitivi
La valutazione comprende uno screening del deterioramento cognitivo globale e una batteria neuropsicologica mirata.
| Valutazione cognitiva globale | Grezzo | Equivalente | Livello |
|---|---|---|---|
| ACE-R totale | 79/100 | 3 | Nella norma |
| ACE-R attenzione/orientamento | 16/18 | 2 | Nella norma |
| ACE-R memoria | 14/26 | 1 | Al limite inferiore |
| ACE-R fluenza | 9/14 | 4 | Medio-superiore |
| ACE-R linguaggio | 26/26 | 4 | Medio-superiore |
| ACE-R visuo-spaziale | 14/16 | 4 | Medio-superiore |
| MMSE | 27/30 | PC = 28,20 | Nella norma |
| Test neuropsicologico | Grezzo | Equivalente | Livello |
|---|---|---|---|
| Memoria a lungo termine | |||
| RAVLT — rievocazione immediata | 22 | 1 | Al limite inferiore |
| RAVLT — rievocazione differita | 1 | 0 | Deficitario |
| RAVLT — riconoscimento | 12 | — | — |
| RAVLT — falsi positivi | 8 | — | — |
| RAVLT — curva di apprendimento | 3-5-4-4-6 | — | — |
| Figura di Rey — riproduzione differita | 0 | 0 | Deficitario |
| Funzioni esecutive | |||
| Matrici di Raven (PM47) | 26 | 4 | Medio-superiore |
| Abilità costruttive | |||
| Figura di Rey — copia | 25,5 | 0 | Deficitario |
Question time. Prima di proseguire, prova a rispondere: (1) qual è il livello di encoding del paziente? (2) Sulla base dell'esame neuropsicologico, quale diagnosi sindromica ipotizzeresti?
La valutazione neuropsicologica
Osservazioni comportamentali
Il paziente arriva puntuale, accompagnato dalla figlia. Si mostra motivato e collaborante durante tutta la valutazione, durata circa un'ora. Destrimane.
Risultati delle prestazioni cognitive
Alle prove di screening per il deterioramento cognitivo il sig. Bruno ottiene punteggi nel range di normalità, ma con prestazioni ai limiti nei subtest di memoria, in particolare nelle domande sulla memoria retrograda.
L'apprendimento di materiale verbale non strutturato evidenzia chiari deficit di encoding delle informazioni, come mostrano la curva di apprendimento pressoché piatta e i numerosi falsi riconoscimenti fra distrattori. La prova appare similmente compromessa per il materiale non verbale.
L'eloquio spontaneo è fluente e comunicativo, senza deficit di natura afasica; lettura e scrittura sono in ordine. Emergono deficit delle abilità costruttive nella copia di una figura complessa (di non chiaro significato patologico data la scolarità), mentre le abilità logico-deduttive su materiale visivo sono nella norma.
Conclusioni
La valutazione evidenzia deficit delle funzioni mnesiche, e forse prassico-costruttive, congruenti con una compromissione delle regioni ippocampali e una probabile estensione alle aree retro-rolandiche parietali. Si consigliano esami di neuroimaging (RM ed eventuale PET o SPECT per i correlati metabolico-funzionali).
02
Stadi preclinici e prodromici: dal MCI al disturbo soggettivo di memoria
Diagnosi clinica e classificazione dell'MCI, il disturbo soggettivo di memoria e l'oblio accelerato (ALF).
Per una corretta diagnosi clinica del MCI
La diagnosi di MCI può sembrare semplice, ma in realtà è difficile differenziare un declino patologico della memoria, prodromico di una demenza, da un declino fisiologico legato all'invecchiamento cerebrale.
Per questo la diagnosi di MCI è prima clinica e solo secondariamente psicometrica. I punteggi ai test di memoria vanno confrontati con le capacità mnesiche precedenti, con la storia clinica, con il livello di autonomia e con l'efficienza cognitiva generale.
I punteggi psicometrici orientativi si collocano fra 1 e 1,5 deviazioni standard sotto la media corretta per età e scolarità: valori indicativi, non veri cut-off. Quasi mai un solo test di memoria è sufficiente; spesso è necessario un retest a distanza.
Question time. Quali sono l'eziologia e la classificazione clinica dell'MCI?
Classificazione clinica ed eziologica dell'MCI
Su base eziologica l'MCI si distingue in degenerativo (prodromico di Alzheimer, malattia di Parkinson, ecc.), vascolare, psichiatrico e secondario a patologie mediche. La diagnosi differenziale è importante perché spiega la reversibilità dell'MCI in certe situazioni (per esempio la regressione del deficit amnesico con il recupero dell'umore o dopo la normalizzazione di un disturbo metabolico).
Su base clinica si distingue un MCI amnesico o non amnesico, a dominio singolo o multiplo. I domini comprendono un pattern amnesico, uno disesecutivo e uno visuospaziale. L'MCI può essere non prodromico oppure prodromico di demenza a seconda della presenza di elementi neuropatologici e di biomarcatori specifici.
Da circa vent'anni la ricerca si è focalizzata sulla fase di transizione fra invecchiamento normale e demenza. In questo contesto è stato introdotto il Disturbo Cognitivo Soggettivo, caratterizzato dall'assenza di disturbi cognitivi obiettivi e quindi antecedente ai quadri di MCI. La ricerca neuropsicologica ha però mostrato che anche questi soggetti presentano sottili deficit obiettivi rilevabili con indagini mirate, come il processo di Accelerated Long-Term Forgetting.
Question time. Quali sono le caratteristiche del Disturbo Soggettivo di Memoria (DSM) e come si valuta sul piano neuropsicologico?
Il disturbo soggettivo di memoria (DSM)
La valutazione dei soggetti con DSM mostra un oblio accelerato delle informazioni (accelerated long forgetting): un anomalo, accelerato decadimento della traccia mnesica nel lungo termine, indicativo di una iniziale disfunzione delle strutture ippocampali.
Il DSM può trasformarsi in un MCI e costituire quindi un rischio per lo sviluppo della malattia di Alzheimer. Come nell'MCI, anche nel DSM i marcatori biochimici e di neuroimaging possono essere importanti indicatori di una futura demenza.
Accelerated Long-Term Forgetting (ALF)
Come si valuta il Disturbo Soggettivo di Memoria?
Per la valutazione dell'accelerated long forgetting si somministrano al baseline prove di memoria, fra cui la lista di Rey. Dopo una settimana (anche per via telefonica) si rivalutano il recall e il recognition delle 15 parole.
Tipicamente i soggetti con DSM ottengono punteggi nella norma in tutti i test della valutazione standard. Dopo una settimana, però, mostrano un tasso di forgetting più rapido rispetto ai controlli, con differenze significative nel recall e nella recognition e numerosi falsi positivi.
Il DSM va quindi valutato a intervalli distanziati nel tempo, usando ogni volta liste di parole differenti nella duplice modalità di baseline e di controllo dopo una settimana.
03
Il continuum della Malattia di Alzheimer
Le tre fasi — preclinica, prodromica e clinica — che uniscono l'invecchiamento normale alla demenza conclamata.
La malattia di Alzheimer non esordisce improvvisamente: attraversa un continuum che comincia, sul piano neuropatologico, anche molti anni prima dei primi sintomi.
Question time. Quali sono le tre fasi che costituiscono il continuum della malattia di Alzheimer?
Le tre fasi del continuum
- Preclinica — alterazioni neuropatologiche (placche senili e degenerazione neurofibrillare) e biomarcatori positivi in assenza di sintomi cognitivi.
- Prodromica — MCI prodromico di malattia di Alzheimer.
- Clinica — demenza conclamata, articolata negli stadi lieve, moderato e grave.
Le alterazioni neuropatologiche compaiono inizialmente nella regione entorinale e poi in altre regioni specifiche, anche numerosi anni prima dei primi sintomi. In questa fase i biomarcatori sono positivi pur in assenza di sintomi cognitivi.
La fase preclinica comprende
- i portatori presintomatici delle mutazioni monogeniche autosomiche, che svilupperanno con certezza la demenza di Alzheimer;
- i soggetti asintomatici con biomarcatori positivi, a rischio di progressione verso un MCI prodromico e poi verso una forma clinica;
- i soggetti con biomarcatori positivi e sfumati sintomi cognitivi che non soddisfano i criteri di MCI (come nel DSM).
Naturalmente non tutti i soggetti asintomatici con alterazioni neuropatologiche e biomarcatori positivi progrediranno verso le fasi cliniche.
La fase prodromica è caratterizzata da un MCI prodromico che evolverà verso una fase clinica di demenza, a sua volta articolata nei tre stadi lieve, moderato e grave.
04
I processi della memoria e la loro valutazione
Encoding, consolidamento e recupero; amnesia temporo-mesiale vs frontale; perché il cued recall discrimina l'Alzheimer.
Le aree cerebrali della memoria a lungo termine
Dalle aree sensoriali primarie le informazioni raggiungono le aree associative dei lobi parietale, temporale e occipitale, poi le cortecce peririnale e paraippocampale, che proiettano alla corteccia entorinale e infine alla formazione ippocampale. Questo processo prende il nome di codifica o encoding. Seguono il consolidamento, che stabilizza i ricordi, e l'immagazzinamento, ovvero la registrazione permanente delle tracce.
Il consolidamento richiede ore, giorni o anni e dipende dall'interazione fra ippocampo e corteccia; in un secondo tempo è la sola corteccia a essere depositaria dell'informazione. Il recupero (retrieval) dipende sia dalla codifica sia dal consolidamento e dall'immagazzinamento.
Esiste inoltre un encoding elaborativo, sostenuto dalla corteccia frontale, che dipende dal livello di elaborazione dell'informazione e dal grado di associazione con le conoscenze pregresse (per esempio il metodo dei loci). Nei pazienti con danni frontali il deficit di memoria deriva dalla difficoltà di attivare spontaneamente strategie efficienti di recupero (retrieval strategico).
La regione temporo-mesiale comprende le strutture dell'ippocampo e la regione mediale del lobo temporale: una porzione corticale superficiale (giro sottocalloso, circonvoluzione del cingolo, circonvoluzione paraippocampale con corteccia entorinale, aree 27 e 35, uncus) e una porzione corticale profonda, la formazione dell'ippocampo (corno di Ammone, giro dentato, presubiculum, subiculum e parasubiculum).
Il sistema corteccia entorinale-ippocampo svolge un ruolo centrale nella formazione della memoria dichiarativa, provvedendo al consolidamento delle tracce mnesiche.
Question time. Con quali test di memoria si valuta se un MCI è prodromico di malattia di Alzheimer?
La valutazione del disturbo di memoria prodromico alla demenza
I disturbi di memoria sono diffusi nella popolazione anziana, ma non sempre sono prodromici di una demenza. È importante distinguere i disturbi secondari a un invecchiamento fisiologico o ad altre cause (depressione, disattenzione) da quelli che soddisfano i criteri per una demenza o che potrebbero evolvere in essa.
Per questo i profili amnesici eterogenei del DSM e dell'MCI vanno differenziati con test che valutino non solo il free recall (richiamo libero) ma anche il cued recall (richiamo con suggerimenti). Il cue aiuta la codifica e facilita la rievocazione nell'amnesia frontale, ma non in quella temporo-mesiale: il cued recall ha quindi maggiore specificità come marcatore, per la più grave perdita della processazione semantica in codifica e immagazzinamento nei pazienti con Alzheimer.
Test in cui la codifica è assistita da cue, o il richiamo è facilitato da una prova di riconoscimento, sono idonei a separare i deficit da encoding elaborativo/retrieval strategico da quelli da codifica sensoriale o consolidamento/immagazzinamento. Questi ultimi identificano i soggetti con MCI prodromico di Alzheimer, che verosimilmente progrediranno verso la malattia.
Question time. In particolare, quale test si può utilizzare per valutare il memorandum mediante richiamo libero e in presenza di un cue?
Il paradigma di Grober e Buschke
Il Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) è frequentemente usato nei pazienti con MCI come test predittivo di evoluzione verso la demenza. Si basa sul paradigma di Grober e Buschke: i pazienti con malattia di Alzheimer, anche in fase preclinica, si giovano meno dei soggetti con disturbi non Alzheimer della disponibilità di cue nella codifica semantica del memorandum, sia in apprendimento sia in rievocazione. L'encoding elaborativo è qui parte integrante del test.
Il FCSRT ha assunto un ruolo rilevante quando, nel 2007 e nel 2010, Dubois e collaboratori hanno pubblicato i nuovi criteri diagnostici della malattia di Alzheimer, il cui criterio principale è un precoce e significativo deficit di memoria episodica.
Riduzione graduale e progressiva della memoria, riferita dal paziente o dai familiari, per oltre sei mesi; presenza di un disturbo oggettivo di memoria episodica con deficit di richiamo che non migliora significativamente né si normalizza con il richiamo facilitato (cue) o con il test di riconoscimento multiplo; il deficit può essere isolato o associato ad altre modificazioni cognitive.
Dubois B. et al. (2007), Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease, Lancet Neurology 6(8): 734-746; Dubois B. et al. (2010), Revising the definition of Alzheimer's disease, Lancet Neurology 9(11): 1118-1127.
05
Il Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT)
Stimoli, somministrazione, i sei punteggi e la taratura italiana del test predittivo di evoluzione verso la demenza.
Il FCSRT è un test di memoria episodica verbale che, valutando insieme il richiamo libero e quello facilitato da un indizio semantico, distingue i deficit amnesici di tipo Alzheimer dagli altri. Si basa su 12 figure di oggetti concreti, presentate su tre tavole.
I 12 item e i loro indizi semantici
| Tavola | Item | Indizio semantico (cue) |
|---|---|---|
| Foglio 1 | Pomodoro | Verdura |
| Foglio 1 | Letto | Mobile |
| Foglio 1 | Leone | Animale feroce |
| Foglio 1 | Martello | Attrezzo |
| Foglio 2 | Cane | Animale domestico |
| Foglio 2 | Forchetta | Utensile da cucina |
| Foglio 2 | Noce | Frutta secca |
| Foglio 2 | Casco | Si indossa |
| Foglio 3 | Mela | Frutta fresca |
| Foglio 3 | Aereo | Mezzo di trasporto |
| Foglio 3 | Rosa | Fiore |
| Foglio 3 | Tromba | Strumento musicale |
Somministrazione e scoring
Fase I — Codifica categoriale assistita
Si presentano tre tavole, ognuna con quattro figure (sei living e sei non-living in totale). Per ogni tavola si chiede al soggetto di indicare e denominare i quattro oggetti in funzione della categoria semantica nominata dall'esaminatore. Rimossa la tavola, si chiede di rievocare l'oggetto corrispondente a ciascun indizio (verifica con cue 1); se necessario si ripresenta la tavola e si ripete (verifica con cue 2), suggerendo infine la coppia indizio-item per gli item non rievocati.
Fase II — Rievocazione immediata libera e facilitata
Tre trial, ciascuno preceduto da un compito interferente di 20 secondi (conto alla rovescia a partire da 100). In ogni trial si chiede prima una rievocazione libera (max 2 minuti) di tutti e 12 gli item; poi, solo per gli item non rievocati, si fornisce l'indizio semantico (rievocazione facilitata).
Fase III — Rievocazione differita
Dopo circa 30 minuti occupati in compiti non verbali, si esegue la rievocazione differita seguendo la stessa procedura della fase immediata.
I sei punteggi del FCSRT
- IFR — richiamo libero immediato (somma dei tre trial liberi).
- ITR — richiamo totale immediato (libero + facilitato sui tre trial).
- DFR — richiamo libero differito.
- DTR — richiamo totale differito (libero + facilitato).
- ISC — indice di sensibilità del cue: (ITR − IFR) / (36 − IFR), misura l'efficacia dell'indizio nel facilitare il richiamo.
- Numero di intrusioni — risposte errate non appartenenti alla lista.
Le tre tavole degli stimoli
Taratura italiana
I dati normativi italiani derivano dallo studio di Frasson e collaboratori (2011), condotto su 227 soggetti sani con punteggi corretti per età, sesso e scolarità e relativi punteggi equivalenti e cut-off. Età e scolarità influenzano soprattutto l'IFR; i punteggi corretti permettono di calcolare i punteggi equivalenti.
Riferimento: Frasson P., Ghiretti R., Catricalà E., Pomati S., Marcone A., Parisi L., Rossini P.M., Cappa S.F., Mariani C., Vanacore N., Clerici F. (2011). Free and cued selective reminding test: an Italian normative study. Neurol Sci 32: 1057-1062.