Un MCI amnesico apparentemente comune che, attraverso il monitoraggio clinico, neuropsicologico e neuroradiologico, rivela un'angiopatia cerebrale amiloide a rischio di emorragie lobari.
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Uomo di 74 anni con MCI amnesico e disturbo dell'umore dopo il Covid-19: finalità didattiche e storia clinica del paziente.
Questo caso clinico ha diverse finalità didattiche:
Uomo di 74 anni. Da circa cinque anni, dopo una grave infezione da Covid-19 (nel 2021) curata in ambiente ospedaliero, inizia a presentare una riduzione dell'umore (che tuttora persiste) e disturbi di memoria, con successivo rallentamento ideativo. Nell'ultimo anno riferisce una riduzione della fluenza verbale. Iperteso, con doppler carotideo che mostra una stenosi del 25%. Assume ASA (acido acetilsalicilico).
Il paziente è seguito dal 2023 presso un CDCD (Centro per i Disturbi Cognitivi e le Demenze). Nell'ottobre 2024 un MMSE evidenzia un punteggio di 28/30 e un MoCA di 26/30. In sintesi si evidenzia solo un deficit di memoria (MCI amnesico) e una riduzione del tono dell'umore, nel contesto di una conservazione delle autonomie e degli altri domini cognitivi.
Il referto della prima risonanza e l'errore neuroradiologico nascosto: l'amiloide perivascolare non è visibile alla RM.
Nel febbraio 2025 il paziente esegue la RM cerebrale, di cui si riporta il referto:
Non evidenza di processi espansivi nel parenchima cerebrale. Presenza di multiple aree con aspetto suggestivo per manifestazioni di gliosi a carico della sostanza bianca dei centri semiovali e delle corone radiate bilateralmente. Area subcorticale caratterizzata da modica restrizione della diffusività molecolare è apprezzabile in sede fronto-parietale destra, con aspetto suggestivo per lesione vascolare subacuta. Iperintensità di segnale in T2 della sostanza bianca periventricolare. Areole di deposito amiloide sono apprezzabili in sede perivascolare periferica a carico di entrambi gli emisferi cerebrali. Sistema ventricolare in asse. Ampliamento delle cavità ventricolari e degli spazi liquorali della base e del mantello, in rapporto a quadro di atrofia cortico-sottocorticale di grado discreto. Non modificazioni patologiche dopo mezzo di contrasto.
Question time. Nel referto della risonanza del paziente viene fatta un'affermazione che, pur potendo concettualmente essere corretta, non appare invece corretta dal punto di vista di una refertazione neuroradiologica. Qual è questa affermazione e perché non sembra corretta?
La criticità riguarda l'affermazione secondo cui «areole di deposito amiloide sono apprezzabili in sede perivascolare periferica a carico di entrambi gli emisferi cerebrali».
Se dal punto di vista neuropatologico questa affermazione ha naturalmente un senso, dal punto di vista della refertazione neuroradiologica non appare corretta: alla risonanza magnetica, anche con mezzo di contrasto, non possono essere individuate aree di amiloide nei vasi cerebrali e negli spazi perivascolari.
Peggioramento cognitivo, aprassia costruttiva e test dell'orologio; la sintesi diagnostica orienta verso un'eziologia vascolare-amiloidea.
Nel novembre 2025 il paziente giunge alla nostra osservazione. Le condizioni generali e cognitive vengono descritte dal paziente e dai familiari come peggiorate rispetto alla valutazione dell'ottobre 2024. È sempre presente un deficit di memoria, insieme a un disturbo dell'umore che sconfina in un quadro di apatia, con riduzione delle capacità di programmazione ed esecuzione di compiti non strettamente routinari. Abbastanza autonomo nello svolgimento delle comuni attività di vita quotidiana.
La valutazione neuropsicologica eseguita dopo la visita evidenzia un deficit di memoria episodica compatibile con un MCI, e una aprassia costruttiva con apparente fenomeno del closing-in. Il test dell'orologio viene eseguito con titubanza (colloca la lancetta delle ore prima sulle ore 1, poi, dietro sollecitazione, la corregge). In un test di intelligenza visuospaziale (MP Raven 47) ottiene un punteggio di 28/36 (ai limiti della norma). Su dieci figure il paziente ne denomina correttamente 8; tuttavia l'eloquio - confermato dal paziente e dai familiari - nell'ultimo periodo si sarebbe ridotto dal punto di vista lessicale e sintattico, anche se nel complesso l'efficacia comunicativa rimane buona. MMSE: 28/30.
Nella copia dei pentagoni l'accollamento al modello non è un vero closing-in, perché il paziente non continua a trascinare la linea del disegno all'interno del modello e perché il fenomeno non si ripete nella riproduzione (anche se deficitaria) del cubo. La prova indica la presenza di un'aprassia costruttiva.
Question time. A questo punto del percorso clinico del paziente, prova a fare alcune riflessioni: qual è il suo profilo cognitivo? Quali criticità sembrano emergere e quali altri eventuali accertamenti richiederesti? Confronta la tua risposta con la sintesi che segue.
In sintesi, la storia, il colloquio clinico e la valutazione neuropsicologica orientano al momento verso un disturbo neurocognitivo minore (MCI amnesico + autonomie conservate; MMSE 28/30, sovrapponibile al punteggio dell'ottobre 2024). Tuttavia la riduzione della produzione verbale, le difficoltà di pianificazione riferite nella vita quotidiana e l'accentuazione dell'apatia possono far propendere la diagnosi verso un disturbo neurocognitivo maggiore.
Riguardo all'aprassia costruttiva rilevata nell'ultima valutazione, questo deficit - sbilanciato nella sua gravità rispetto agli altri domini cognitivi relativamente risparmiati (memoria a parte) - è verosimilmente secondario al danno ischemico fronto-parietale destro segnalato nella RM.
La RM a 3 Tesla rivela microbleeds e siderosi: la diagnosi di angiopatia cerebrale amiloide e l'invio in Stroke Unit.
Non sono presenti masse o raccolte intracraniche. A sinistra, alla giunzione cortico-sottocorticale del lobulo parietale superiore, si evidenzia parcellare areola a diffusività ristretta compatibile con recente sofferenza ischemica. Pervie nelle immagini angiografiche le maggiori arterie del circolo intracranico, senza evidenza di malformazioni ad alto flusso nel volume in esame. Necessaria, in tutta urgenza, valutazione neurovascolare. Bilateralmente, alla giunzione cortico-sottocorticale fronto-temporo-parietale, sono presenti numerosi (almeno 25) focolai di alterata suscettibilità ascrivibili a microbleeds. Si nota inoltre qualche piccolo deposito emosiderinico cortico-sulcale sparso. Tali reperti, nell'appropriato contesto clinico, possono supportare l'ipotesi di angiopatia cerebrale amiloide. Microbleeds sono presenti anche in sede vermiana inferiore. Bilateralmente, nella sostanza bianca sottocorticale di entrambi gli emisferi cerebrali, sono presenti iperintensità T2 FLAIR con aspetti di confluenza, compatibili in prima ipotesi con sofferenza cerebrovascolare cronica di entità moderata (Fazekas 2). I reperti, lievemente asimmetrici, sono prevalenti a sinistra. Coesiste dilatazione degli spazi perivascolari. Moderata atrofia bilaterale fronto-temporo-parietale (CGA2), con lieve prevalenza delle alterazioni regressive in corrispondenza delle strutture perisilviane di destra. Modesta atrofia bilaterale, sostanzialmente simmetrica, delle strutture temporo-mesiali (MTA2). Congruo ampliamento del sistema ventricolare senza segni di idrocefalo.
L'ultima RM chiarisce il sospetto già emerso dalla precedente RM e dall'ultima valutazione clinica: il paziente è affetto da un'angiopatia cerebrale amiloide.
È presente una piccola area compatibile con recente sofferenza ischemica a sinistra, alla giunzione cortico-sottocorticale del lobulo parietale superiore, che - insieme alla precedente areola ischemica rilevata in sede fronto-parietale destra nella prima RM - indica che il paziente sembra trovarsi in quella fase dell'angiopatia amiloide caratterizzata da occlusioni, fase che può precedere la possibile comparsa di emorragie lobari.
Per tale motivo il paziente viene affidato alle cure di una Stroke Unit, per una valutazione accurata sull'opportunità o meno di un trattamento con farmaci antiaggreganti o eventualmente anticoagulanti, tenendo presente l'altissimo rischio di sviluppare emorragie a causa dell'angiopatia amiloide.
Nota: in questa sintesi la sede dell'area ischemica responsabile dell'aprassia costruttiva è indicata come «fronto-temporale», mentre il referto della prima RM la descrive come «fronto-parietale destra». Si conservano entrambe le formulazioni così come compaiono nelle rispettive fonti.
Nelle sezioni successive sono illustrate le fasi evolutive dei depositi di amiloide nelle sedi vascolari-perivascolari dei piccoli vasi.
Malattia dei piccoli vasi, eziopatogenesi (drenaggio perivascolare dell'Aβ), demenza mista e prospettive future.
Compromissione del drenaggio perivascolare nell'angiopatia amiloide cerebrale e nella malattia di Alzheimer.
Normalmente un'efficiente eliminazione perivascolare dell'amiloide-β (Aβ) avviene lungo le pareti delle arterie e dipende dall'integrità dei vasi e da una normale vasoattività. L'interferenza con la clearance perivascolare, dovuta all'angiopatia amiloide cerebrale (CAA), potrebbe instaurare un ciclo auto-rinforzante: deposizione di Aβ, perdita delle cellule muscolari lisce vascolari e della vasoattività, e ulteriore riduzione della clearance.
Questo meccanismo auto-rinforzante aggraverebbe sia la patologia della malattia di Alzheimer (riducendo la clearance di Aβ) sia le lesioni vascolari correlate alla CAA, come le emorragie e il danno tissutale.
Il ruolo condiviso della deposizione di amiloide-β (Aβ) nell'angiopatia amiloide cerebrale (CAA) e nella malattia di Alzheimer (AD) rappresenta probabilmente l'esempio più evidente di interazione tra processi neurodegenerativi e cerebrovascolari. Le vie patogenetiche della CAA e dell'AD si intersecano a livello della generazione dell'Aβ, della sua circolazione nel liquido interstiziale e lungo le vie di drenaggio perivascolare, e della sua eliminazione dal cervello, ma divergono nei meccanismi di danno cerebrale e nella presentazione clinica.
Entrambe le patologie sembrano guidate da un'alterata clearance dell'Aβ, che crea le condizioni per un ciclo auto-rinforzante di aumento dell'Aβ vascolare, riduzione del drenaggio perivascolare e ulteriore progressione di CAA e AD. Le intersezioni tra CAA e AD indicano un ruolo cruciale del danno vascolare e la sempre maggiore consistenza neuroscientifica del concetto, da tempo noto, di demenza mista. Il miglioramento della funzione vascolare potrebbe rappresentare un trattamento efficace per entrambe le forme.
Fonte delle figure: Cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer disease - one peptide, two pathways. Nat Rev Neurol 2020 January; 16(1): 30-42.
Un recente studio ha esaminato la relazione tra le concentrazioni plasmatiche di biomarcatori recentemente validati del deterioramento cognitivo vascolare (VCI) - che riflettono aspetti della disfunzione della barriera emato-encefalica - i marcatori di malattia cerebrovascolare (CVD) rilevati con risonanza magnetica e le concentrazioni plasmatiche dei biomarcatori dell'AD. I risultati suggeriscono che la permeabilità della barriera emato-encefalica è collegata alla fisiopatologia dell'AD, contribuisce alle lesioni cerebrovascolari osservate alla RM ed è associata alla neuroinfiammazione nella mezza età.
Molti anni fa si distingueva la demenza di Alzheimer, definita solo come malattia neurodegenerativa, dalla demenza vascolare. Poi è subentrato il concetto di demenza mista, a indicare la combinazione tra demenza vascolare e demenza neurodegenerativa. Quest'ultimo studio evidenzia come la malattia cerebrovascolare (CVD) influenzi direttamente il rischio e la progressione della malattia di Alzheimer (AD): eventi fisiopatologici solo di natura vascolare potrebbero non esserne la causa (come a lungo creduto), ma l'innesco di un circolo vizioso - disfunzione vascolare → Aβ → ridotta clearance → più Aβ → ulteriore danno vascolare.
Fonte: Alzheimer's disease, vascular disease, and blood-brain barrier permeability biomarkers in middle-aged adults. Neurology 2025 November 11; 105(9): e214220.